Нейробиологические механизмы
Все внутренние, присущие организму энкефалины и эндорфины содержат общую последовательность из четырёх аминокислот и связываются с теми же поверхностными, постсинаптическими рецепторами, что морфин и родственные ему экзогенные наркотики. Однако в отличие от опийных наркотиков, типа морфия, специфика метаболизма внутренних опиатов обеспечивает пути их быстрого разрушения, в результате чего они не накапливаются в организме до критического уровня, вызывающего необратимое привыкание и зависимость у наркоманов. Привыкание, или десензитизация, к наркотику — один из основных механизмов наркозависимости. Считается, что у морфинистов клетки-мишени в мозге привыкли к морфину и поэтому им требуется больше наркотика, чем здоровым людям для достижения того же уровня обезболивания или эйфории. Однако, как выяснилось, это далеко не всегда связано с подавлением чувствительности, уменьшением количества или плотности опиатных постсинаптических рецепторов. Десензитизация может быть вызвана нарушением любого звена процесса передачи сигнала через синапс [1].
Молекулярные механизмы
Поиски причин этих явлений заставили обратить особое внимание на изменения в комплексе внутриклеточных механизмов, связанных с функционированием так называемых вторичных посредников передачи межклеточного сигнала. В первом приближении этот процесс описывается как последовательность взаимодействий ряда молекул: клеточный рецептор — Gi-белок — аденилатциклаза — циклический аденозинмонофосфат. Эксперименты на специально приготовленных линиях морфин-чувствительных клеток показали, что кратковременное действие морфина вызывает активацию особых ингибиторных Gi-белков, которые тормозят аденилатциклазу и, как следствие этого, снижают уровень циклического аденозинмонофосфата. В экспериментах на тех же линиях показано, что в присутствии постоянных концентраций морфина уровень циклического аденозинмонофосфата возвращается к норме, несмотря на то что морфин по-прежнему связан с поверхностными рецепторами. Другими словами, в модельном плане в условиях развитой наркозависимости можно полагать наличие принципиальной перестройки параметров в контуре регулирования рецептор — Gi-белок — аденилатциклаза — циклический аденозинмонофосфат, которая связана с необратимыми новыми условиями поддержания нормальных значений уровней аденилатциклазы и циклического аденозинмонофосфата. Связанное с действием Gi-белка снижение уровня аденилатциклазы в течение первой фазы привыкания может рассматриваться как проявление адаптационных возможностей организма на границах зоны нормального функционирования. Следующий за этим в условиях постоянного контакта с наркотическим веществом резкий рост уровня аденилатциклазы и циклического аденозинмонофосфата можно рассматривать как выход за рамки этой зоны. Сбой в механизме проявляется при удалении морфина и заключается в ненормальном повышении активности аденилатциклазы и концентрации циклического аденозинмонофосфата внутри клетки. Вероятно, такая реакция является следствием того, что новые значения уровня аденилатциклазы не могут вернуться к норме при удалении морфина. Предполагают, что именно избыток циклического аденозинмонофосфата вызывает симптомы ломки, такие как боли, дрожь, беспокойство, сопровождающие прекращение потребления наркотиков. Исходя из общих закономерностей действия нейромедиаторов, активность морфина и его аналогов должна подавляться воздействием веществ антагонистов, блокирующих опийные рецепторы. Действительно, уже синтезированы вещества, обладающие свойствами антагонистов морфина: связываясь с рецепторами, они блокируют действие как эндогенных нейромедиаторов, так и наркотиков морфинного ряда. Такие вещества могут применяться при терапии пристрастия к опиатам [2].